あらすじ（引用：wikipedia）

700年の年月を生きる真祖にして不老不死の吸血鬼エヴァンジェリンを初めとして、何らかの方法や境遇によって不老、もしくは不死といった力を得てしまった者達の物語。舞台は、「魔法」の存在が人の世に知られてから10年が経った世界。
九州のとある村(位置的には熊本か大分)に住む少年・近衛刀太は、いつか村を出て遠き都に立つ塔(軌道エレベータ)の上へ行き、仲間と共に夢を叶える事を心に誓う。しかし村長からは上京の許可を得られず、都に行くために奮闘の毎日を送っていた。 育ての親である女性教師・雪姫と平穏に暮らしていた刀太だったが、ある日、賞金首であった雪姫を狙う賞金稼ぎの陰謀に巻き込まれ利用された形で、雪姫共々瀕死の重傷を負う。刀太は雪姫や仲間の危機から立ち上がるべく、雪姫に言われるままその血を飲み、不老不死の吸血鬼となって復活する。 賞金稼ぎを撃退した後、刀太は雪姫の正体が700年を生きる不死の吸血鬼である事を知り、二人は都である新東京、天之御柱市にある日本軌道エレベータ「アマノミハシラ」を目指し、旅に出た。旅の途中、性別不詳の若い剣士、時坂九郎丸が二人を討とうとするが、刀太は九郎丸と強引に親友となる。
不死者となった刀太はこの力を何かの役に立てないかと考え、それを聞いた雪姫はかつて自分が作った組織、「UQ HOLDER」に案内する。この組織は世のため人のために不死の力を使おうというものであり、闇の世界に生きる者達の互助組織でも会った。刀太と九郎丸は地下で入隊試験を受けることになり、苦難の末、合格する。『不死身衆(ナンバーズ)』となった彼らは様々な任務に就くことになる。